Estado actual, alternativas y futuro del trasplante cardíaco

En una magistral conferencia impartida este martes 25 de abril, el doctor Javier Cabo Salvador, doctor en Medicina y Cirugía Cardiovascular, director del Departamento de Ciencias de la Salud y de la Cátedra de Gestión Sanitaria y Ciencias de la Salud de la Universidad a Distancia de Madrid, UDIMA, expuso el estado actual, las alternativas actuales y las potenciales alternativas futuras del trasplante cardíaco.

Redacción UDIMA Media

La exposición tuvo lugar en el Hotel Westin Palace de Madrid, en el marco de un almuerzo conferencia organizada por el Rotary Club de Madrid, institución creada en 1920, el Club Rotario más antiguo de Europa Continental.

Al inicio de la conferencia Javier Cabo transportó durante unos minutos a la audiencia al pasado, y recordó la fecha del  domingo 3 de diciembre de 1967, cuando el cirujano surafricano Christiaan Neethling Barnard, sorprendió al mundo entero, realizando con éxito, en el Hospital Groote Schuur de Cape Town, Suráfrica, el primer Trasplante de Corazón del mundo, procedimiento que impulsó la medicina de trasplantes y que cambió el concepto de muerte para siempre, incorporando desde ese momento el concepto de “muerte cerebral”.

Este trasplante de corazón, que hoy parece algo rutinario, fue el primero de la historia de la humanidad, y supuso una hazaña comparada posteriormente, con la esperada llegada del hombre a la luna, siendo objeto de portada de la revista Time en aquella época.

El doctor Cabo comentó que, aunque Barnard se llevó la fama a nivel mundial, es preciso reconocer la labor pionera de Norman Shumway, cirujano del Hospital de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, quien desde los inicios de los años 60 puso a punto la técnica quirúrgica del trasplante, y del que la aprendió Barnard.

Los trasplantes de humano a humano siguieron realizándose a lo largo de los años y ya en aquella época se puso de manifiesto que la limitación fundamental para el desarrollo de los programas de trasplantes era la escasez de donantes humanos, por lo que en 1984 el doctor Leonard  Bailey realizó con éxito en el Loma Linda University Medical Center, en Loma Linda, California, el primer xenotrasplante de corazón con éxito de la historia, al trasplantar el corazón de un mono babuino a un recién nacido con un síndrome de corazón izquierdo hipoplásico.

Javier Cabo volvió rápidamente al presente y expuso la situación actual del trasplante cardiaco a nivel mundial en general, y en España en particular, haciendo énfasis en que, de acuerdo con los datos del último registro internacional de trasplantes, en 2020 se realizaron a nivel mundial un total de 122.341 trasplantes, de los cuales 7.840 fueron de corazón, siendo esta una cifra muy pequeña, para la enorme cantidad de pacientes en la lista de espera existentes.

Lo mismo ocurre en España, donde según los datos oficiales de la Sociedad Internacional de Trasplantes y de la Organización Nacional de Trasplantes, en 2022, España ostentó de nuevo el récord en cuanto a actividad donante, liderando un año más la cifra de donantes a nivel mundial (no en números absolutos) sino por millón de población (p.m.p.), con 46 donantes p.m.p.

No obstante, este número es incapaz de satisfacer las necesidades nacionales, a pesar del incremento creciente de los donantes en asistolia obtenidos en los últimos años.

Cabo señaló que, si se ve la evolución de la lista de espera para trasplante cardíaco en España, en 2022 se incluyeron un total de 530 pacientes candidatos a trasplante cardíaco, pudiendo solo realizarse un total de 311 trasplantes lo que implica un déficit acumulativo de receptores de 219 casos en los que no se ha podido realizar el trasplante.

Esto ocurre tanto en pacientes adultos como en pediátricos, aunque con más tiempo de espera en estos últimos, lo que viene a recalcar que, en la actualidad, y desde el inicio de los programas de trasplantes de corazón en el año 1967, el cuello de botella, el factor limitante en el proceso asistencial de trasplantes de órganos sólidos sigue siendo la escasez de un número adecuado de donantes que cubra todas las necesidades.

De acuerdo con la OMS la disponibilidad de órganos donantes no se ajusta a la demanda, por lo que, una de cada 4 personas en lista de espera de un órgano donante muere en lista de espera para trasplante. Cada día mueren 17 personas esperando un trasplante de órganos, y cada 10 minutos otra persona se suma a la lista de espera de trasplantes.

Por todo ello los trasplantes realizados a nivel mundial solo cubren el 10% de las demandas, motivo por el cual existe una mortalidad elevada en los pacientes en lista de espera para trasplante. En España, la lista de espera para un trasplante de corazón se sitúa en torno a los 3 meses en edad adulta y de 8 meses en edad pediátrica, siendo la media de espera en el entorno europeo de más de 18 meses.

Según la HRSA, entidad federal responsable de la supervisión de los sistemas de trasplante de órganos de EE. UU, con datos del 2021, a pesar de haberse realizado más de 40.000 trasplantes en dicho año, cada día murieron 17 personas esperando un trasplante, y cada 10 minutos otra persona se sumó a la lista de espera de trasplantes.

De acuerdo con Eurotrasplant, la escasez de órganos donantes sigue siendo uno de los problemas más acuciantes, especialmente en el caso de órganos sólidos como el corazón con tiempos de isquemia aceptados muy cortos para poder ser considerados válidos para el trasplante.

A este respecto, Javier Cabo mencionó que ya en 2018, en la conferencia que impartió en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, dentro del marco del congreso mundial anual de la sociedad de Criobiología, propuso diferentes abordajes y estrategias para lograr incrementar el número de trasplantes a nivel mundial.

Estrategias potenciales, clínicamente respaldadas y factibles de realizar en el momento actual, como son: a) Incrementar el número de donantes, a través de la divulgación y concienciación ciudadana. b) Incrementar el tiempo de isquemia aceptado, mejorando la protección de los órganos donantes con mejores soluciones de protección miocárdica, y un mejor modelo de transporte del órgano donante. c) Manteniendo al potencial donante con soporte circulatorio con ECMO (oxigenación de membrana) y/o asistencia centrifuga. d) Manteniendo al potencial receptor vivo en espera de un donante mediante técnicas de circulación extracorpórea con ECMO y/o asistencia centrifuga o asistencia ventricular mecánica con corazones artificiales externos como “puente al trasplante”. e) Mediante los xenotrasplantes de corazones de cerdo genéticamente modificados.

En relación con los xenotrasplantes, Cabo mencionó que estos comenzaron a nivel clínico en 1964 con un trasplante de corazón de babuino a humano sin éxito y posteriormente se consolidaron en 1984, cuando Leonard L. Bailey realizó en el año 85 en la Universidad de Loma Linda, California, el primer xenotrasplante cardíaco del mundo con supervivencia, trasplantando el corazón de un mono babuino en un recién nacido.

Posteriormente, en enero de 2022, Bartley Griffith logró realizar en la Universidad de Maryland, el primer xenotrasplante de corazón de cerdo genéticamente modificado, poniendo de manifiesto la gran importancia de la medicina traslacional, y la ingeniería genética con la técnica CRISPR-Cas 9 para la edición genética.

En el cerdo donante se habían eliminado previamente las secuencias genéticas de 62 retrovirus endógenos porcinos del genoma del cerdo, y se había logrado la inactivación del gen específico Alfa gal, responsable de que el sistema inmunológico humano rechace órganos provenientes de otros animales.

También se habían insertado en el genoma del cerdo seis genes humanos responsables de la aceptación inmunológica del nuevo órgano: dos genes antiinflamatorios, dos genes que mejoran la coagulación de la sangre y previenen el daño a nivel del endotelio vascular, y otros dos genes que regulan las proteínas que ayudan a reducir la respuesta de los anticuerpos. Igualmente, se suprimió el gen de un receptor de la hormona del crecimiento, para evitar el crecimiento excesivo del órgano de cerdo una vez implantado en el cuerpo humano.

En relación con la asistencia circulatoria y la asistencia ventricular mecánica Cabo recalcó que el desarrollo de la asistencia ventricular mecánica surgió paralelamente al desarrollo del trasplante cardiaco, estando estos dispositivos diseñados para tratar de mejorar el bajo gasto cardiaco y el compromiso circulatorio atribuible al fallo cardiaco terminal. Estos dispositivos de asistencia circulatoria mecánica se comenzaron a utilizar para reemplazar de manera total o parcialmente la función cardiaca, también en la década de los años 60, siendo no obstante en los últimos diez años, cuando su uso se ha visto incrementado. Los buenos resultados obtenidos con estos dispositivos como puente al trasplante cardiaco han abierto también la puerta a su empleo como terapia definitiva.

Corazón artificial

Javier Cabo recordó a la audiencia que la primera asistencia circulatoria y primer trasplante de corazón artificial en el mundo se realizó con el objetivo de que el corazón mecánico mantuviera al paciente con vida hasta encontrar un corazón humano que trasplantarle. Es decir, se trataba de un corazón artificial “puente” al trasplante” y no como “terapia de destino”, siendo este realizado en el año 1969, dos años después del primer trasplante cardiaco ortotópico realizado por Barnard. El implante fue realizado en Houston,Texas, en el Texas Heart Institute, por Denton Cooley.

En la tercera parte de la conferencia Javier Cabo volvió a enfatizar en la escasez de órganos donantes, que sigue siendo uno de los problemas más acuciantes, especialmente en el caso de órganos sólidos como el corazón, y trasladó a la audiencia las potenciales estrategias, en este caso futuras en potencia y en la actualidad en fase de investigación preclínica, en su día también presentadas en el Congreso Mundial Cryo2018, como son: f) la creación de un banco de órganos criopreservados y vitrificados con nanotecnología aplicada g) la creación de corazones con bioingeniería tisular y células madre pluripotenciales IPSC, con técnicas de y posterior regeneración celular. h) la creación de corazones mediante tecnología aditiva con bioimpresión biológica 3D. i) la creación de embriones sintétIcos derivados de células madre (embrioides). j) la creación de órganos quiméricos con la técnica CRISPR de edición genética y posterior vitrificación con nanotecnología para poder utilizarlos como donantes en un posterior xenotrasplante sin requerimientos de drogas inmunosupresoras.

Cabo describió que una alternativa potencial en cuanto a la creación de corazones donantes reside en la ingeniería tisular, con técnicas de descelularización y regeneración y siembra celular realizada mediante perfusión coronaria. Esta alternativa considera utilizar los órganos desechados para trasplante como estroma de soporte, previa descelularización, con posterior siembra celular del propio paciente.

Para la descelularización existen procedimientos tanto físicos (ciclos de congelación y descongelación), como químicos (SDS, sulfato docetil sódico) y enzimáticos (digestión con tripsina), siendo el que ha mostrado mayor eficacia el químico, siendo este armazón de colágeno, descelularizado, el soporte apropiado para la repoblación celular. Para la recelularización son válidas tanto las células madre embrionarias, las mesenquimales, las células madre de médula ósea o del tejido adiposo, así como las células madre pluripotentes inducidas (iPSC).

En un futuro, señaló Javier Cabo, la ingeniería tisular mediante tecnología aditiva puede ser también útil para crear órganos para trasplante, obtenidos mediante bioimpresión utilizando como biotinta un hidrogel con células autólogas del propio paciente, evitando así el rechazo del órgano.

También se pueden emplear polímeros porosos como andamiaje estructural transitorio mediante la bioimpresión aditiva en 3D y la construcción de matrices biológicas con el uso de biopolímeros compatibles. Impresión biológica en 3D que, como uno de los principales problemas de la impresión aditiva es la necesidad de andamiaje que posteriormente hay que eliminar pudiendo lesionarse el órgano creado, actualmente se está trabajando en la creación de órganos desarrollados mediante impresión aditiva biológica en 3D sin necesidad de soporte o andamiaje.

Actualmente existen empresas que, en colaboración con la NASA, están investigando la solución a este problema, trabajando en la realización de la impresión celular en presencia de microgravedad, hecho este que al parecer soluciona el problema de la necesidad del soporte/andamiaje.

El objetivo es producir órganos humanos en el espacio dentro de la Estación Espacial Internacional que, al estar en constante caída libre, todo lo que hay en su interior experimenta microgravedad, por lo que un órgano allí fabricado a partir de las propias células madre del futuro paciente receptor, además de no requerir de “andamiaje”, tendría también la ventaja adicional de que no requeriría de medicamentos contra el rechazo.

El doctor Cabo finalizó la conferencia comentando los trabajos experimentales del grupo de investigación que lidera, mediante técnicas de vitrificación, proceso de criopreservación más avanzada por medio de un enfriamiento muy rápido donde durante el proceso de congelado ultrarrápido se realiza la conversión del material en un sólido amorfo similar al vidrio, carente de toda estructura cristalina.

El proyecto está basado en la potencialidad de poder realizar un trasplante de un corazón quimérico vitrificado. Para ello, comentó Javier Cabo, utilizan nanotecnología aplicada mediante la adición al anticongelante durante el proceso de congelado de proteínas de unión al hielo, (ice binding proteins iBP) para posteriormente extraerlas mediante la aplicación de pulsos magnéticos alternos a través de Tomografía Computerizada asociada durante la fase de descongelado.

Cabo recalcó, qué, no obstante, la vitrificación de órganos plantea su problemática ya que cada órgano tiene unas características celulares y una masa diferente por lo que las características idóneas de temperatura y tiempo de congelado y las necesidades de velocidad de programación de congelado varían de un órgano a otro dependiendo de sus características tisulares y de sus propiedades físicas como su volumen y masa.

Además, en este campo de la criopreservación de órganos “todavía no sabemos muy bien cómo combatir la citotoxicidad de las sustancias crioprotectoras empleadas. Tampoco sabemos, ni las temperaturas óptimas de enfriamiento, ni los tiempos necesarios para poder evitar las lesiones directas del hielo y poder evitar la rotura de las membranas celulares y la posterior desnaturalización de las proteínas y la rotura de la creatin fosfoquinasa”.

Es más, agregó, “todavía no sabemos cuál es la fórmula adecuada para cada órgano dependiendo de sus características celulares, bioquímicas y físicas estructurales”. Se está trabajando con la adición de biopolímeros de heterosacáridos de origen bacteriano totalmente biodegradables que tienen una actividad antioxidante similar a la de las proteínas con el objetivo de retener las propiedades reológicas, asegurando la estabilidad coloidal del medio electrolítico, con la ventaja de que estos biopolímeros no tienen citotoxicidad significante y no obstaculizan la difusión de nutrientes debido a su inherente viscosidad.

“Hay que ver todavía si son capaces de preservar la integridad funcional y morfológica celular, y de proteger a las células tanto del hielo que se pudiera formar, como del choque osmótico a nivel extracelular”, indicó.

Como conclusión final, dijo que la necesidad de incrementar el número de trasplantes es algo “absolutamente necesario” y que las perspectivas de futuro en este campo son muy esperanzadoras debido a lo mucho que se está trabajando a nivel de investigación traslacional.

Javier Cabo, es médico especialista en cirugía cardiovascular. Fellowship en Cirugía Cardiotorácica por las Universidades de Harvard, Washington, y Loma Linda en EEUU. Además, es Catedrático de Ingeniería Biomédica de la Universidad Católica de Murcia (UCAM), Catedrático de Investigación Biomédica de la Universidad Católica Nordestana (UCNE). Miembro de la Comisión Nacional de la Especialidad en Cirugía Cardiovascular del Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Miembro de la Academia de Ciencias de New York y de BIONECA (Biomaterials and Advanced Physical Techniques for Regenerative Cardiology and Neurology). Se especializó en criopreservación tisular en Cryolife, en Atlanta, Georgia. Se formó y especializó en el campo del Trasplante Cardíaco en la Universidad de Cambridge, en el Royal Papworth Hospital con el Dr. Terence English y en el Royal Brompton & Harefield Hospital, con Sir Magdi Yacoub y Sir Donald Ross. Posteriormente se formó en la Universidad de Loma Linda, en California, en el Trasplante Cardiaco neonatal con el Dr. Leonard Bailey, siendo el Dr. Javier Cabo pionero en España realizando el Primer Trasplante de Corazón con éxito en un recién nacido, en un niño con Síndrome de Corazón Izquierdo Hipoplásico, en el año 1994. El Dr. Javier Cabo también se formó y especializó en el campo del Corazón Artificial y la Asistencia Circulatoria Mecánica en la Universidad de Washington con el Dr. James Cox y en la Universidad de Berlín en el German Heart Institute (Deutsches Herzzentrum Berlín) con el Dr. Roland Hetzer y Michael Hüebler, siendo pionero en España y realizando el primer implante de un Corazón Artificial externo en un niño de 5 años en el 2006, siendo este el primer implante en el mundo en el que se asociaba un pulmón artificial tipo ECMO, manteniendo al paciente con vida durante 8 meses con el corazón artificial externo como “puente al trasplante” hasta que posteriormente con un donante óptimo se le pudo realizar con éxito un trasplante convencional alogénico.